인천대학교 인디고클랫폼 인천대학교 기술지원허브

요약 본 발명은 적채 유래 세포밖소포체의 염증성 장질환에 대한 치료 효과 증진을 위해 상피세포 및 대식세포 특이적 표적화하는 히알루론산이 결합된 적채 유래 세포밖소포체를 주성분으로 포함하는 염증성 장질환 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것임 배경기술 염증성 장질환(Inflammatory bowel disease, IBD)은 위장관 내에 만성적인 염증을 유발하는 난치성 질환으로, 임상적 유사성과 차이점에 따라 크게 궤양성 대장염(Ulcerative colitis, UC)와 크론병(Crohn’s disease, CD)의 2가지로 분류된다. 염증성 장질환인 궤양성 대장염은 대장에 발생되고, 크론병은 대장과 소장 등 위장관 전체를 침범할 수 있는 국부적인 염증이 발생하며 복통과 체중 감소 등을 동반한다. 서양을 중심으로 환자들이 분포했지만, 최근에는 우리나라를 포함하여 아시아에서 증가하고있다. 염증성 장질환은 원인은 명확하지 않으나 환경적, 유전적 및 면역 반응 인자에 의해 유발될 수 있다고 알려져 있으며, 대표적인 염증성 장질환인 크론병은 구강에서 항문까지 위장관 전체를 침범할 수 있는 만성 난치성 염증성 장질환으로 복통, 설사, 혈변과 더불어 중증의 경우에는 발열, 빈혈 및 체중 감소를 수반한다. 현재까지 알려진 염증성 장질환 치료제는 비스테로이드성 Aminosalicylate(5-ASA), 스테로이드성 Hydrocortisone, 면역조절제, 바이오의약품 등이 존재하지만 환자의 20% 정도는 통상적인 약물치료에 실패하거나 스테로이드에 반응하지 않는 중증의 환자군이 존재하는 등 치료 효율이 높지 않다는 문제점이 존재한다. 따라서 부작용, 낮은 치료 효율, 고비용 등의 치료제의 이슈를 해결할 수 있는 신규 치료제의 개발이 필요한 상황이다. Aminosalicylate(5-ASA) 계통 약물인 설파살라진(sulfasalazine) 은 두통, 발진, 간질환, 백혈구 감소증, 무과립구증, 남성 불임 등과 같은 부작용 또는 역효과를 일으키기 쉽다. 또한, 설파살라진이 장의 환부를 절개한 환자 또는 차도가 있는 환자에게 충분한 재발 억제 효과가 있는지는 불분명하다. 스테로이드류의 면역억제제는 부신피질 스테로이드로서, 단기적인 효과는 인정받고 있지만, 장기적인 예후를 향상시킬 수는 없다. 또한, 유도된 감염성 질환, 2차 부신피질 부전증, 소화성 궤양, 당뇨병, 정신장애, 스테로이드성 신장병 등과 같은 부작용의 측면에서 단지 급성인 경우에만 사용되어야 하는 한계가 있다. 즉, 아직까지 염증성 장질환에 대해 신뢰할 만한 경구용 치료요법이 없으므로, 이러한 질환에 대해 효과적이고 저비용의 경구용 치료제의 개발이 요구되고 있다. 세포밖소포체는 다양한 크기를 가지며, 특히 이중 크기가 가장 작은 엑소좀 (exosome)은 50~150 nm의 세포가 만들어 내는 천연 나노 입자이다. 세포밖소포체는 인간과 동물, 곤충, 식물, 미생물 세포에서 분비된다. 특히 이들은 세포가 갖고 있는 단백질, 핵산, 지질, 탄수화물 등 특정 분자들을 포함하고 있으며, 지질 이중층으로 둘러싸여 있어 이들 분자들을 안정적으로 보호하면서, 분비 후 다른 세포로 이들을 전달할 수 있는 특징이 있다. 생체 내 혈액, 소변, 침 등과 같은 체액에서 고농도로 발견되는 세포밖소포체는 이런 특징으로 인해 새로운 생물학적 소재로서 가능성을 갖고 있다. 식물 유래 세포밖소포체는 1) 천연물질로 부작용 이슈가 매우 적으며; 2) 경구투여를 통해 대장 도달이 가능할 뿐 아니라; 3) 음식으로 직접 식용하는 것에 비해 편의성이 높아 유아나 소아 대상으로 적용이 가능하고; 4) 식물로부터 대량 생산이 가능하여 건강기능식품의 새로운 패러다임 선도할 수 있으며; 5) 약리성분을 탑재하여 대장까지 전달할 수 있는 효율적인 약물 전달체로 적용이 가능하다는 장점이 있다. 하지만, 이런 이점에도 불구하고, 아직 식품으로 사용되는 식물 유래 세포밖소포체의 생물학적 기능 및 응용에 대한 연구 역시 체계적으로 이뤄지지 않았다. 배추속 식물 (Brassica oleracea)은 양배추, 적채(Brassica oleracea L. var. capitate f. rubra.), 브로콜리, 콜리플라워, 콜라비, 콜라드, 브르셀 스프라우트 등을 포함하는 것으로 배추속 식물 중에서도 적채, 빨간 양배추, 자색양배추 및 붉은 양배추라 불리는 적채를 사용하였다. 이 발명에서는 적채 유래 세포밖소포체(Rabex)를 이용하여 실험을 진행하였다. 본 발명의 목적은 식물 유래 세포밖소포체 특히, 세포의 증식을 촉진하고 염증성 사이토카인을 억제한다고 알려진 적채 유래 세포밖소포체의 효율을 극대화하기 위해 상피세포와 대식세포를 표적하도록 표면이 개질된 적채 유래 세포밖소포체를 유효성분으로 포함하는 염증성 장질환 예방, 개선 또는 치료용 조성물을 제공하는 것이다. 염증성 장질환이 유발된 대장은 대식세포가 염증 부위로 모여 염증성 사이토카인을 분비하며, 상피세포의 손상이 유발된다. 표면이 개질된 적채 유래 세포밖소포체를 투여 시 대식세포를 표적하여 염증성 사이토카인을 억제하며 상피세포를 표적하여 세포의 증식을 촉진하는 두가지 역할을 통해 염증성 장질환을 개선하는 목적으로 개발되었다. 본 발명의 구현예에 있어서 상기 표적을 위한 화합물은 히알루론산(hyaluronic acid)를 포함하는 것이지만 이에 제한되는 것은 아니다.